Interchangeability among carbamazepine formulations: the impact over epilepsy patients

Abstract The treatment of epilepsy is complex and a matter of concern is the interchangeability among different formulations available for antiepileptic drugs. To evaluate the effects of interchangeability among carbamazepine formulations on patients with epilepsy. This is a prospective cohort study that included adult outpatients diagnosed with epilepsy and under pharmacological treatment with carbamazepine. Before switching the brand/manufacturer, the "Interchangeable Pharmaceutical Product in the Treatment of Epilepsies" questionnaire was applied. The questionnaires "Adverse Events Profile" and Quality of Life in Epilepsy-31, so as the plasma carbamazepine concentrations, were evaluated before and after the brand/ manufacturer switch. Physical-chemical tests aiming to assess tablets quality were performed in accordance with the Brazilian Pharmacopoeia 5th edition. The study population was composed by 14 patients (mean age: 44.6 years), with 10 of females. From those interviewed, 10 had no knowledge about the three antiepileptic drugs formulations available. The frequency of adverse event "problems with skin" incresead (p=0.023) and "upset stomach" decreased (p=0.041) after the changeover. The adverse events profile was associated with only two quality of life domains: "energy/fatigue" (p=0.048) and "total score" (p=0.018). Divergent results between generic and reference formulations were observed in purity-water test (reference: 1.96%, generic: 4.84%) and dissolution test, in which the generic formulation presented 66.27 to 85.77% of carbamazepine dissolved after the third level. Conclusions: Objective differences before and after the brand/manufacturer switch were not observed, in spite of patients' perceptions. Despite that, more studies in the field are necessary, especially on the interchangeability among generic antiepileptics, in order to better elucidate switching consequences on patients' life.

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Bioequivalence studies: relevance for veterinary medicine / Estudos de bioequivalência: importância para Medicina Veterinária

Bioequivalence (BE) studies are scientific methods that allow comparison of different medicinal products containing the same active substance, or different batches of the same medicinal products or, ina broad sense, different routes of administration of the same product. Actually, legislation on generic drugs and bioequivalence only exist in Brazil for drugs intended for human purposes. In the field of Veterinary Medicine, BE is being used in many countries as part of the necessary requirements for registration of animal health products,i.e., to provide efficacy and safety animal data and to allow consumers safety; indeed, they also assure the quality of the food derived from treated animals. The present manuscript was designed to review and discuss BE; for that, it was divided into three major parts: 1-understanding bioequivalence: importance of BE studies for animal and human health; 2- type of BE studies included; 3- general consideration on experimental design involved o BE studies.

Os estudos de Bioequivalência (BE) são utilizados para a comparação de diferentes produtos farmacêuticos que contêm o mesmo princípio ativo, de diferentes lotes de um mesmo produto ou, ainda e de uma maneira ampla, de diferentes vias deadministração de um mesmo medicamento. No Brasil dos dias de hoje, encontramos legislações sobre medicamentos genéricos e bioequivalência apenas na área de Medicina Humana. No campo da Medicina Veterinária, os testes de BE têm sido considerados,em muitos países, como requerimentos necessários para o registro de produtos destinados aos animais visto que eles asseguram, ao mesmo tempo, a eficácia do produto, a saúde dos animais tratados e a qualidade dos alimentos provenientes desses animais. O presente trabalho faz uma revisão crítica sobre BE. Para tanto, o assunto foi dividido em três grandes partes: 1- Entendendo a bioequivalência: importância de estudos de BE para a saúde animal e humana; 2- tipos de estudos de BE; 3- considerações gerais sobre delineamentos experimentais que envolvam estudos de bioequivalência.

Análise exploratória aplicada no estudo de medicamentos contendo piroxicam / Exploratory analysis applied in study of pharmaceutical formulations with piroxicam

A identificação de diferentes formulações de medicamentos manipulados contendo piroxicam foi estudada, empregando epectros de reflexão difusa no infravermelho médio com transformada de Fourier (DRIFTS), em associação com a técnica de análise por agrupamentos hierárquicos (AAH). Os espectros de amostras, de 5 diferentes farmácias de manipulação, contendo piroxicam (10 mg e 20 mg) e seus respectivos excipientes, foram adquiridos em um espectrofotômetro NICOLET Magna 550, obtendo-se duas réplicas de cada amostra. Para a análise multivariada, as informações espectrais foram tratadas no programa Pirouette® 2.7 da Infometrix, utilizando-se as regiões espectrais...

Comparación entre el bromuro de pancuronio genérico y el Pavulon®1 / Comparison between generic pancuronium bromide and Pavulon®1

Históricamente se ha planteado el conflicto sobre la eficacia y la seguridad terapéutica entre marcas genéricas y la marca original, lo cual llevó a desarrollar el siguiente estudio. Objetivos: 1) realizar ensayos fisicoquímicos de ampollas que contenían 4 mg/2ml de bromuro de pancuronio, en una marca genérica (G) y en una original (P = Pavulon®), 2) determinar la eficacia y la seguridad terapéutica de ambas drogas, y 3) comparar los resultados entre ambas marcas, tomando como patrón de referencia la marca original. Materiales y métodos: Ensayos fisicoquímicos realizados conforme la Farmacopea Británica 2001 (FB). Eficacia y seguridad terapéutica evaluada mediante un estudio prospectivo, randomizado y doble ciego en cincuenta pacientes ASA I-II a quienes se administró 2 mcg/kg de citrato de fentanilo, 5 mg/kg de tiopental sódico cinco minutos después y 0.1 mg/kg de bromuro de pancuronio. La anestesia se mantuvo con sevoflurano 2 por ciento. Se evaluó el tiempo T1 para alcanzar los valores porcentuales 95,75,25,0 y 25 de recuperación o duración clínica. Comparación: Test de Mann - Whitney, p < 0.05. Resultados: Los ensayos fisicoquímicos para el grupo genérico y el Pavulon® cumplieron con las especificaciones de la FB. En el grupo genérico, los tiempos necesarios para que T1 disminuya hasta 95 y 75 por ciento resultaron respectivamente 33.15 y 48.36 segundos; para que disminuya al 25 por ciento y 0 por ciento, 1.50 Y 2.97 minutos, y la duración clínica fue de 108.99 minutos. En el grupo Pavulon®, el tiempo requerido para T1 = 95 Y 75 por ciento fue de 24.89 y 41.54 segundos respectivamente, mientras que para llegar al 25 y 0 por ciento fueron necesarios 1.34 y 2.71 minutos; la duración clínica en este grupo fue de 111.99 minutos. Conclusiones: Los tiempos evaluados no arrojaron diferencia estadística significativa entre ambas marcas.

Bioequivalence study of generic acyclovir compared with the brand name acyclovir.

The bioequivalence study of 200-mg generic acyclovir was conducted in healthy males. The reference Zovirax and the test Zevin were administered as a single oral dose after an overnight fast in a two-period, crossover design separated by 1 week. Serial blood samples were collected over a period of 24 hours. Plasma acyclovir concentrations were determined by HPLC and the pharmacokinetic parameters were analyzed by non-compartmental analysis. RESULTS: The t 1/2 for the test (4.5 +/- 2.4 h) and Zoviraxl (3.9 +/- 2.6 h) were comparable. The analysis of variance was carried out and the median Tmax (1.50 h) for the test was not statistically difference from Zovirax. The mean (90% CI) of the AUC0-infinity and the Cmax ratios for (Test/reference) were 0.95 (0.83-1.09) and 0.95 (0.83-1.10), respectively. These values fell within the bioequivalence criteria of 0.80-1.25, thus it was concluded that Zevin and Zovirax were bioequivalence.

Remédios sem grife / Medicaments without griffe

O nome dos primeiros seis primeiros medicamentos genéricos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária foi anunciado em fevereiro último. São eles Cefalexina (que substitui o antibiótico Keflex), Ampicilina (equivalente à Amplacilina), Raniditina (Antak), Salbutamol (Aerolin), Cetoconazol (Nisoral) e Furosemida (Lasix). Outros 190 estão aguardando liberação. Mas especialistas afirmam que seriam necessários 1.500 genéricos no mercado para equilibrar o consumo. A figura do medicamento genérico foi institucionalizada com a promulgação da Lei 9.787, de 10 de fevereio de 1999, após quase dez anos sob o fogo cruzado do lobby da indústria farmacêutica. Agora existem três tipos de medicamentos no mercado: medicamento de referência, o recém regulamentado genérico e medicamento similar